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"Personalizing Cancer Immunotherapy"
Prof. Robert Schreiber
Department of Pathology and Immunology Washington University School of Medicine

Date & Time:
16:00-17:00 Jan. 26, 2017
Kobe Portopia Hotel Poropia Hall
Executive Committee of Osamu Hayaishi Memorial Lecture


Prof. Robert Schreiber

Robert D. Schreiber

Robert D. Schreiber is the Alumni Endowed Professor of Pathology and Immunology, Professor of Molecular Microbiology, Co-leader of the Tumor Immunology Program of the Siteman Comprehensive Cancer Center at Washington University and Founding Director of the newly formed Washington University Center for Human Immunology and Immunotherapy Programs. Schreiber’s career has focused on elucidating the biochemistry and molecular cell biology of cytokines and defining their role in immune responses to cancer. He was among the first to demonstrate that interferon-gamma (IFNγ) was the cytokine that activated macrophage anti-tumor and anti-microbial activities and pioneered the in vivo use of monoclonal antibodies to define the physiologic roles of cytokines in promoting host responses to tumors and infectious agents. He elucidated the structure and function of the IFNγ receptor and established the physiologic relevance of IFNγ receptor-dependent signaling by generating genetically engineered mice lacking specific components of this pathway. Using IFNγ-unresponsive- and immunodeficient gene-targeted mice, Schreiber then demonstrated that the immune system could eliminate spontaneous and carcinogen-induced primary tumors or maintain cancer in a dormant state thereby unequivocally demonstrating that immunity can prevent cancer development. However, he also demonstrated that immunity sculpts the immunogenicity of cancer cells rendering them more fit to survive in an immunocompetent environment. Based on these findings, Schreiber proposed the term “cancer immunoediting” to emphasize the host-protective and cancer-promoting capacities of immunity, a concept that has gained nearly universal acceptance in the last few years. Schreiber’s work has led to a generalized appreciation of the profound effect of immunity on developing tumors and has contributed critical conceptual and practical support to the fields of tumor immunology and cancer immunotherapy. Recently, Schreiber used genomics approaches to identify the targets of cancer immunoediting as tumor-specific mutant proteins that function as tumor-specific neoantigens. He subsequently adapted this approach to demonstrate that tumor-specific neoantigens are the favored targets of T cells undergoing reactivation following checkpoint blockade cancer immunotherapy and are highly effective as a basis for personalized cancer immunotherapy. Robert Schreiber has authored more than 300 peer reviewed and invited publications and has received many honors including the 2014 AACR Lloyd J Old Prize in Cancer Immunology. He was inducted into the American Academy of Arts and Sciences in 2010 and the National Academy of Sciences (USA) in 2013.


Personalizing Cancer Immunotherapy

We previously showed that the immune system not only protects individuals against tumor outgrowth but also facilitates tumor escape by sculpting tumor cell immunogenicity, a process we called “Cancer Immunoediting”. We subsequently elucidated the mechanisms underlying cancer immunoediting, demonstrated the importance of tumor-specific mutant neoantigens as targets of this process, and translated our findings into cancer immunotherapies by showing that tumor-specific mutant neoantigens can be used to generate therapeutically effective personalized cancer vaccines against established tumors. We have since gone on to define the minimal antigenic requirements for therapeutically effective personalized cancer vaccines and documented the synergistic activity that neoantigen vaccines show when used in combination with current immunotherapies, chemotherapies and radiotherapy. Most recently we have developed evidence for a powerful immunodominance effect that occurs between different tumor antigens and have identified what appears to be a unique mechanism by which at least some forms of immunotherapies induce tumor specific destruction. These findings will be discussed.

Prof. Robert Schreiber

Robert D. Schreiber氏は現在、ワシントン大学の病理学・免疫学教授、分子微生物学教授、同大学サイトマン総合がんセンターでの腫瘍免疫プログラムの共同リーダーであり、また新しく創設されたワシントン大学ヒト免疫及び免疫療法プログラムセンターの初代所長でもある。
主として、サイトカインの生化学および分子細胞生物学的な側面とその抗腫瘍免疫における役割の解析を中心に研究を行ってきた。インターフェロンガンマ(IFNγ)がマクロファージの抗腫瘍活性と抗菌活性を高めることを初めて実証した先駆者の1人であり、また、個体レベルでの抗サイトカインモノクローナル抗体療法を世界に先立ち開発することにより、サイトカインが腫瘍や感染性病原体に対する宿主応答を促進するという生理機能を発見した。さらに、IFNγ受容体の構造と機能を解明し、IFNγ受容体に依存的な経路の特異的コンポーネントを欠損させた各種のマウスを用いて同経路の生理学的意義を証明した。IFNγ非応答性マウスと免疫不全マウスを用いて、健全な免疫状態の個体においては自然発生腫瘍や薬剤誘発性腫瘍が排除されたり、休眠状態に誘導されることを実証した結果、正常な免疫能が癌の発症防御に働くことを明白に示し、また一方で、がん細胞が正常免疫環境にあっても生き残れるよう、腫瘍細胞の免疫原性を低下させてしまうのも免疫系の働きであることを示した。これらの知見に基づき、免疫系が宿主保護的作用と癌促進能力を同時にもつことを意味する「cancer immunoediting」という新しい概念を提唱し、近年この「cancer immunoediting」は世界的に広く受け入れられている。 このように、Schreiber氏の業績は腫瘍の発生において免疫系の果たす実に複雑な効果についての総合的な理解をもたらし、腫瘍免疫と癌免疫治療に明確な概念を開きその実質的な発展に大きく貢献している。
さらに近年、Schreiber氏は遺伝学的手法を用いて、腫瘍に特異的に発現する変異型タンパク質が、腫瘍特異的ネオ抗原として機能し、cancer immunoeditingの標的となることを示している。これに続いて、これを応用することによって、これらの腫瘍特異的ネオ抗原が免疫チェックポイント阻害薬(抗PD-1抗体や抗CTLA-4抗体など)で再活性化されたT細胞の格好の標的となることや、患者一人ひとりのがんに合わせた個別型癌免疫治療法の根拠として非常に重要であることを実証した。
300以上の論文や依頼原稿を発表し、2014年のAACR Lloyd J Old賞など、数多くの栄誉を受けている。2010年にはアメリカ芸術科学アカデミー(American Academy of Arts and Sciences)、2013年には全米科学アカデミー(National Academy of Sciences USA)の会員となった。


Personalizing Cancer Immunotherapy

我々は、免疫機構が腫瘍の成長に対し個体を保護するだけでなく、腫瘍細胞の抗原性を変化させることにより腫瘍細胞の免疫からの逃避を促進していることを示してきた。そして、この過程を「cancer immunoediting」と名付けた。その後、「cancer immunoediting」のメカニズムを解明し、この過程の標的として腫瘍特異的変異型ネオ抗原の重要性を証明した。更に、効果的な個別型がんワクチンの生成に腫瘍特異的変異型ネオ抗原が利用できることを明らかにした。以来、我々は効果的な個別型がんワクチン生成に必要な最小限の抗原量を同定した。また、ネオ抗原ワクチンと従来の免疫療法や化学療法、放射線治療との併用による相乗効果も実証してきた。最近では、異なる腫瘍抗原の間で生じる強力な免疫優性効果を証明し、腫瘍特異的に効果を発揮する一部の免疫療法のユニークな機構を明らかにした。本講演では、これらの知見について論じる。